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导读

设备设施和生产的符合性要求对于生产高活性产品起着重要的作用。本期，我们汇总了国内对于高活性产品设备设施和生产要求的法规和指南，希望对您了解这方面的知识有所帮助！

国内相关的法规和指南要求

1

药品生产质量管理规范（2010版）

该法规对于生产区的规定要求：生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

另外，该法规第二十八条（高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训；

第五十九条（高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域）；

第一百九十条（在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散），这里面都对高活性产品有所规定。

可见对于高活性产品设备设施和生产要求的高严格规定和重视。

2

中国制药工业EHS指南（2020版）

该指南在5.5危险化学品管理中有关化学品的废弃要求也涉及到对高活性物料的要求。具体内容是：危险化学品的废弃必须进行安全评估；发生剧烈反应或有高毒的物料需先进行相应的预处理后，才可进行报废处理；高活性物料需要建立专门的管理程序明确各环节管控要求。

3

GB 50457-2019 医药工业洁净厂房设计标准

具体在该文件中涉及到高活性产品设备设施和生产要求的规定，整理如下：

青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及有毒害药品的人员净化用室，应采取防止有毒有害物质被人体带出人员净化用室的措施。（原文对应位置：5.2.2-第6点内容）

青霉素类等高致敏性药品的生产厂房，应位于其他医药工业洁净厂房全年最大频率风向的下风侧。（原文对应位置：4.2.4点内容）

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注意：

另外，对于青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品、有毒害药品等特殊药品的生产过程中，操作人员的洁净工作服上会不同程度沾染、吸附这些药品的微粒，为防止有毒害微粒通过更衣程序被人体携带外出，以上药品生产区人员在退出人员净化用室前，根据药品特点应分别采取阻止有毒害微粒外带措施。而对于退出通道设置时如何掌握（必要时），药品生产企业可根据生产品种、工艺过程、操作人数、生产区污染程度考虑是否需将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。如有些固体制剂生产区，粉尘散发较大，虽然采取了一定的除尘措施，但洁净服外表面不可避免地残留药物成分，有可能对进入更衣的人员造成污染。

同样的，有些高活性或高毒性等特殊的药品生产区，为了避免将药物活性成分带出洁净室，或对穿洁净衣环境造成污染，需要设置专门的退出通道。对于无菌生产区，由于穿着无菌工作服的区域属于更衣的后阶段，其净化级别与生产区静态一致（一般为B级），如在此脱外衣，则衣服表面以及暴露的人体表面不可避免产生微粒和微生物污染物，使得穿衣环境被污染，所以可设置单独的退出更衣间。

4

中国GMP指南（2010版）

如下内容来自《药品GMP指南（2010）-厂房设施与设备》：

对高活性物料的磨粉，要在层流罩下或隔离器内进行，以降低产品暴露和员工接触的风险，并可以降低外围一般房间区域的防护级别。

根据物料的安全数据和法规要求，以下物料应分类(如高活性的物料，青霉素类，毒性药品，易反应药品，易爆化学品，易串味的药品，含碘和放射性物质，有潜在危险的生物制剂)。

如果生产高毒、高致敏、性激素等高活性类无菌原料药时，操作人员可以佩戴充足的 个人防护用品(HEPA呼吸全面罩、橡胶手套、一次性使用全封闭的工衣、鞋套等)，尽量避免采用敞开式的生产设计导致药品粉尘暴露，企业应根据无菌原料药的活性等级进行针对性设计，以尽力减少对操作人员的影响和对周围环境的污染。尽管CMP法规并未提出强制性要求，但应尽量选用封闭的系统生产，必要时可采用全密闭生产系统 (containment)配合无菌负压隔离器来实现对人员的保护。这种情况下，空调系统和工艺 排风也应在终端设置高效过滤器(HEPA)，防止这类药品对操作人员和外界的污染。清洁、更换排风过滤器时，可考虑采用减少粉尘污染的措施和设计，如：预喷淋减少粉尘、溶解灭活、封闭出料或过滤器使用袋进袋出(bag-in-bag-out)设计等。

在设计β-内酰胺类(青霉素类、头孢类)、高毒(如遗传毒性)、高致敏、性激素等高活性 持殊药品厂房时，除了考虑减少外界污染的进人，应同时遵循产品销售国GMP法规可 能要求的单独建筑物或专用生产区、专用设备的相关规定，并考虑防止药品粉尘暴露 外泄污染外界的问题，这往往意味着气锁的门必须互锁、采用尽可能封闭的生产系 统、压差梯度等防外泄设计，以及避免这些特殊生产区域的人员、物料、样品、文件等不和其他普通类药品生产区域产生交叉污染的措施，必要时还应考虑适当的清洗灭活处理。

密闭工艺，把工艺的所有步骤密闭在小空间内。如包括自动分装系统，重力堆积工 艺，用中间体容器转移高活性的物料。通过压缩空气传送，在一个空间里进行多重操 作，用活性/非活性的控制阀控制内容物。

5

药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）（2021版）

为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。对于某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品共线生产风险评估需考虑尽可能降低污染和交叉污染风险及法规符合性，如共线生产风险较高且风险不可控的，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；如共线生产风险较高或中等但可通过采取特别防护措施，并有必要的验证数据支持的，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。可参照以下控制策略执行：

在特殊情况下，某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品同类型制剂间共用同一生产设施和设备生产的，应采取特别防护措施，如产尘区域空气净化系统可采取直排方 式，直接接触物料和难于清洁的生产设备可采用一次性设备或专用密闭设备，易于清洁的共用设备清洁后残留符合限度标准，经必要的验证能够证明物料转运、人员操作等机械转移过程潜在的污染和交叉污染风险得到有效控制;可采取阶段性生产方式，避免频繁更换品种导致的污染和交叉污染的风险，在更换品种时，进行共用设备清洁确认，保证设备残留符合限度标准，经必要的验证(厂房清洁验证、设备清洁验证、空调系统防止交叉污染的验证、避免通过人员产生交叉污染的验证等)能够证明空气净化系统潜在的交叉污染风险得到有效控制。

为了避免高毒高活产品在共线生产过程中产生交叉污染，可以考虑对于已有生产线和生产设备引入的新产品按照职业接触限值(OEL)进行分级。

对于职业暴露等级(OEB)为4级和5级的同类产品尽可能使用专用设施、专用设备、一次性设备或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。不建议职业暴露等 级(OEB)为4级或5级高毒高活产品与其他级别的产品共线生产。对于职业暴露等级 (OEB)为2级和3级的产品可以在经过风险评估和采取预防措施后，采取分阶段生产、或使用密闭设备进行生产，并进行清洁验证。

对于均为高毒高活多产品共线生产的，需要在生产过程中采取特殊的预防和控制措 施，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性设备或密闭设备进行生产，并且在生产后进行产品灭活和清场清洁，对清洁后的设备设施的残留物进行取样检测，残留限度合格后才能进行下一个高毒高活产品的生产。

对于高毒高活产品的生产，需要特别关注产品的毒理、药理和活性，在整个厂房设计、设备选型、人物流流向、生产管理中采取合理有效的预防管理措施，避免高毒高活产品对生产环境的影响，避免污染到企业其他生产场地生产的产品。

表1：职业暴露等级（OEB）分类表

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以上就是摘取国内有关高活性产品设备设施和生产要求的法规和指南的要求。如有相关细节讨论，欢迎微信下方留言。

参考资料

1. 药品生产质量管理规范（2010年修订）.

2. 中国制药工业EHS指南(2020版) CPEA.

3. 医药工业洁净厂房设计标准 GB50457-2019.

4. 药品GMP指南-厂房设施与设备 （2010版）.

5. 药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）（2021版）.

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